La Haute-Garonne est traversée sur environ 200 km par le cours supérieur de la Garonne qui donne au département une cohérence géographique.
Descendue des massifs du Luchonnais la Garonne reçoit la Pique puis la Neste et change de direction pour se diriger vers le nord-est en une large vallée, la plaine de Rivière. Elle arrose Saint-Gaudens puis franchit les Petites Pyrénées par une cluse. La vallée, devenue très large, s'étage en terrasses sur la rive gauche. Le fleuve traverse Muret, puis reçoit l'Ariège en amont de Toulouse.
Le département est dominé au sud par les hautes montagnes du Luchonnais, au coeur des Pyrénées centrales. Certains sommets y dépassent 3 000 mètres et dominent des vallées profondes aux versants boisés. Le climat se caractérise par la prédominance du climat aquitain avec des influences montagnardes au sud dans le Luchonnais et le Sud-Comminges, ou méditerranéennes vers le Lauragais en direction de l'Aude. La région toulousaine connaît un climat de plaine tempéré. Le vent d'Autan souffle depuis le Lauragais jusqu'à la région Toulousaine sur les hauteurs exposées, les plateaux et dans les vallées où il se renforce naturellement.